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生物医药前沿▶改善数据共享以提高抗生素研发

作者:赢德体育官方网站 发布日期:2020-11-04 21:34



  在抗生素研发方面需要更大的投资,并且必须做更多的工作才能使这种投资的影响最大化。更为广泛的数据共享(例如默克和Kyorin最近对Pew Charitable Trusts的SPARK平台的联合数据贡献)发挥了关键作用。

  作者:韦斯·金,凯文·克劳斯(Kevin Krause),扎克·齐默曼,凯文·奥特森

  COVID-19大流行病不仅提醒人们必须在公共卫生危机爆发前做好准备,而且还提醒人们抗生素在大流行及以后的流行中起着至关重要的作用。不幸的是,当涉及到抗药性细菌带来的日益严重的危险时,全球的准备水平与威胁的程度不符。实际上,最近私人对抗生素研发的投资下降幅度惊人。

  根据皮尤慈善信托基金会对全球抗生素产品线的分析,大多数主要的制药公司都已经退出了抗生素的研发,而大部分的研发工作却留给了较小的生物技术公司。时至今日,将有近70%的产品正在销售中,这些公司可能很难将其首个药物推向市场。而且,近年来成功开发出新抗生素的少数公司正在努力维持生计。在2019年,两家最近获得FDA批准的小型抗生素公司(Achaogen和Melinta Therapeutics)申请了破产保护,而另一家(Tetraphase)最近仅在几年前以其估值的一小部分被收购。此外,在过去十年中,在FDA批准的15种抗生素中,有7种是由破产或市值仅占R&

  没有其他毒品类别遭受过如此大规模的经济破坏。而且,尽管在解决这一问题方面已迈出了重要的一步,但对于多方面的方法和基础性改革,还需要做更多的工作。但是,这样的改革可能需要时间。在这里,我们着眼于一种可以在短期内增加抗生素研发的科学成功机会的方法:更广泛的数据共享。

  随着人们对抗生素研发困境的认识不断提高,各种公共和慈善组织已加大力度并在抗生素发现方面进行了大量投资,包括美国政府机构,例如美国国家过敏和传染病研究所(NIAID),生物医学高级研究机构和发展局(BARDA)和国防部,以及慈善基金会,例如惠康基金会(Wellcome Trust)和比尔及梅琳达·盖茨基金会(Bill&Melinda Gates Foundation)。2016年,Wellcome Trust与BARDA和NIAID合作,共同资助了抗药性细菌生物制药促进剂(CARB-X)对抗,这是一种公私合作伙伴关系,旨在加快创新抗菌产品的多样化组合进入临床试验的进程。在2018年和2019年,德国(联邦教育与研究部,英国(全球抗菌素耐药性创新基金)和比尔和梅琳达·盖茨基金会也加入了CARB-X。到2020年,行业也重新参与其中,有24家大中型制药公司支持一项10亿美元的基金,以通过II期和III期试验来管理抗生素。

  提高此类计划效率的一种方法是通过更广泛的数据共享,这可能是公司即使已离开该领域也可以进行抗生素研发的又一次机会。这种数据共享对于推进抗生素发现工作至关重要,因为当项目中止或程序失败时,大量的数据可能会被搁置,锁定或在某些情况下永远消失。无论项目是继续还是结束,确保及时提供数据,可以通过消除部署有限资金中不必要和浪费的冗余,对这个资源紧张的领域产生重大影响。

  例如,默克和Kyorin最近通过Pew的抗生素研究与知识共享平台(SPARK),共享了已停止使用的临床前研究计划的数据,该计划研究了针对两种细菌酶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的新型抗生素。该平台于2018年启动,用于整理抗生素发现数据并提供分析结果,重点是阐明抗生素如何进入和在革兰氏阴性细菌中积累,从而推动创新药物的开发,以应对目前与细菌最相关的一些最严重威胁。迄今为止,SPARK在60多个国家/地区拥有700多个注册人。

  在革兰氏阴性细菌靶标LpxC的情况下,如何成功使用SPARK中的数据的一个例子,这对脂多糖的合成至关重要。该酶具有吸引人的新型抗菌靶标的所有特征:必需性,无人类对应物,以前未被开发且在革兰氏阴性细菌中高度保守。然而,许多发现活动已经导致了20年左右很多临床前失败,因为LpxC首先追求作为药物靶标1,只有两家公司成功地将分子靶向LpxC进入临床开发2,3,其中两个阶段失败由于过去十年的安全问题,我进行了试用。

  在项目失败的情况下,一旦LpxC程序中止,关于这些工作的信息就很少发布。但是,Pew和CARB-X与将LpxC抑制剂进行临床试验的一家由CARB-X资助的公司Achaogen进行了协调,通过将数据托管在SPARK上,向公众提供有关其终止的LpxC计划的大量数据。这些数据现在可供将来的研究人员使用,包括那些已经获得CARB-X资助的LpxC计划的公司。

  这种共享可以与专利和公开完全一致。Achaogen禁止向SPARK发布数据,直到发布4,5为止。这是一个重要的细节,因为它减轻了行业研究人员和学术研究人员的关注(发表权),并且使研究人员能够提供对程序数据的解释,这对研究人员而言可能与将数据提供给采矿一样重要。 。在相关专利申请之前,可以实施类似的禁运。

  CARB-X还在SPARK贡献的同时协调了Forge Therapeutics对其他Achaogen LpxC数据的访问,这有助于Forge了解其LpxC程序的特定毒性信号,并在2018年末进行了将Forge的新化学方法与Achaogen的化合物进行对比的头对头实验。这些信息对于Forge Therapeutics在临床前研究中证明安全性,区分其方法并进一步验证LpxC作为重要的革兰氏阴性目标至关重要,同时又节省了时间和金钱。Forge的LpxC计划目前正在临床前开发中,并于今年晚些时候向支持IND的研究迈进。Forge研究的结果将进一步增强SPARK中的LpxC数据。

  在Achaogen的LpxC数据贡献的基础上,诺华还从已终止的针对LpxA,LpxD和LpxK的程序中向SPARK提供了数据,这些程序也是脂多糖合成的潜在药物靶标。CARB-X目前正在评估其他Lpx目标的建议,如果公司同意,这些程序中的数据可以贡献给SPARK。最终,SPARK可能成为针对Lpx的药物发现的主要公共领域资源。

  为鼓励在项目结束时进行数据共享,CARB-X拥有关于开放访问数据和发布的一般合同条款,以鼓励在资助项目结束后进行数据共享。但是,特别是对于小型公司而言,通常遇到的另一个障碍是与其他竞争性优先事项相比,用于准备数据贡献的资源有限。SPARK团队意识到了这一障碍,并愿意并能够通过这些数据贡献来支持这些公司。同样,美国国立卫生研究院(NIH)于2019年11月发布了政策草案,更新了其对资助接受者的数据共享要求。NIH还认识到准备数据以供捐款所需的资源,从而允许增加预算以抵消相关费用。

  随着对新抗生素的需求日益迫切,不仅资助者,而且该领域的所有利益相关者都需要研究哪些激励措施和机制可以进一步支持共享抗生素研究数据。《获得医学基金会》(2020)对制药公司为解决抗微生物药耐药性所做的努力的评估是一个组织如何利用其平台来帮助促进更多数据共享的一个很好的例子。该基金会首次将“智力资本共享”作为其19种与抗菌素耐药性相关的指标中的一种,用于对公司进行排名,突出了Achaogen和Novartis对SPARK以前未发布的数据的贡献。此举可能会鼓励更多公司将来共享他们的数据。

  如果没有有效的抗生素,现代医学将无法实现,但是不可避免地会出现抗生素耐药性的上升。我们需要在抗生素研发上投入更多的资金来应对这一挑战,但我们也可以通过鼓励数据共享(尤其是失败项目的数据共享)来提高支出。这将帮助每个抗生素研究团队站在巨人的肩膀上,而不是重新发明轮子。

  风险提示:雪球里任何用户或者嘉宾的发言,都有其特定立场,投资决策需要建立在独立思考之上

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